Nová příčina vzniku neurologických onemocnění: tRNA modifikace v centru dění
Článek, který jsme publikovali v časopise Frontiers of Molecular Neuroscience se zaměřuje na defekty v modifikacích transferových RNA (tRNA) jako proximální příčiny vzniku řady neurologických a neurodegenerativních onemocnění u lidí.
Obrázek 1: Schématické znázornění sekundární struktury tRNA s post-transkripčními modifikacemi (znázorněno oranžově a červeně). Červeně zvýrazněné modifikace mají přímou spojitost s neurologickým onemocněním u lidí.
Náš tým se již určitou dobu zaměřuje na rozluštění spojitostí mezi narušením homeostáze dopaminu (DA, klíčový neurotransmitor) a vznikem oxidativního stresu a tedy i vznikem neurodegenerativních onemocnění. Nedávno jsme se zaměřili na skutečnost, a přišli s teorií, že defekty v modifikacích tRNA jsou spojeny s narušením homeostáze DA a tedy i se vznikem Parkinsonových onemocnění. tRNA jsou molekuly hrající klíčovou roli v proteosyntéze. Post-transkripční modifikace tRNA ovlivňují specifické antikodon-kodon interakce, čímž je regulována translace, její efektivnost a přesnost. Jedna z těchto modifikovaných bází je queuosin (Q). Q hraje významnou roli v syntéze tyrosinu. Bylo dokázáno, že deficit Q negativně ovlivní produkci tyrosinu zvýšenou oxidací tetrahydrobiopterinu (BH4) na dihydrobiopterin (BH2). Tyrosin a BH4 jsou nepostradatelné pro syntézu DA. Tyto skutečnosti nás přivedli k myšlence dát dohromady veškeré dostupné informace o defektech v tRNA modifikacích a jejich spojitostí se vznikem neurologických onemocnění u lidí (Obrázek 1). Poukázali jsme tak na fakt, že tRNA modifikace hrají kritickou roli, a jsou molekulárním základem, při vzniku neurodegenerativních onemocnění. Tím jsme chtěli zdůraznit nutnost intenzivní charakterizace modifikací tRNA na enzymatické i mechanistické úrovni ve vztahu ke vzniku neurodegenerativních onemocnění. Díky čemuž můžeme vrhnout nové světlo na vývoj preventivních a terapeutických strategií v těchto procesech.
Bednářová A, Hanna M, Durham I, VanCleave T, England A, Chaudhuri A and Krishnan N (2017) Lost in Translation: Defects in Transfer RNA Modifications and Neurological Disorders. Front. Mol. Neurosci. 10:135.
